血管腔內(nèi)治療(endovascular therapy, EVT)是急性缺血性卒中(acute ischaemic stroke, AIS)治療的主要手段，但即使成功實現(xiàn)血管再通，患者仍常存在持久的功能缺損，這突顯了開展輔助性神經(jīng)保護(hù)策略的必要性。2025年7月，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李子孝教授團(tuán)隊在Stroke and Vascular Neurology發(fā)表了文章：Rationale and design of Low-Frequency REpetitive TRanscranial Magnetic Stimulation Combined with Endovascular Treatment in ACute Ischaemic StrokE (RETRACE II): a randomised double-blind controlled multicentre phase II pilot study，研究旨在探討低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, LF-rTMS)聯(lián)合EVT在AIS患者中的安全性與有效性。一、背景介紹AIS治療的主要目標(biāo)是實現(xiàn)閉塞血管的再通、恢復(fù)血液灌注并挽救低灌注區(qū)域。EVT無論是單獨使用，還是聯(lián)合靜脈溶栓 (intravenous thrombolysis，IVT)，都是實現(xiàn)這些目標(biāo)的最佳治療策略。然而，即便EVT術(shù)后成功再通，只有20%–25%的患者能夠獲得良好預(yù)后。盡管EVT技術(shù)的進(jìn)步顯著提高了再通成功率，但單純依賴器械或操作方法的改進(jìn)可能難以進(jìn)一步改善臨床結(jié)局，而有效的神經(jīng)保護(hù)策略有望突破這一限制。目前的神經(jīng)保護(hù)研究重點是保護(hù)缺血半暗帶，其中nerinetide（又稱NA-1）是研究最深入的藥物。NA-1通過抑制神經(jīng)元興奮性毒性來減緩卒中進(jìn)展。然而，最新臨床試驗表明，對于接受EVT治療的AIS患者，NA-1并未帶來額外益處。一項近期的薈萃分析顯示，NA-1可能在發(fā)病3小時內(nèi)接受再灌注治療的患者中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這凸顯了干預(yù)時機(jī)的重要性。除神經(jīng)元興奮性毒性外，腦缺血后的繼發(fā)性病理級聯(lián)反應(yīng)——包括氧化應(yīng)激、神經(jīng)損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡以及微循環(huán)功能障礙——在缺血半暗帶向梗死核心轉(zhuǎn)變過程中起關(guān)鍵作用。這些過程不僅阻礙EVT的良好預(yù)后，也為神經(jīng)保護(hù)提供了潛在的治療靶點。近期，神經(jīng)調(diào)控被提出作為AIS患者可能的神經(jīng)保護(hù)策略。低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, LF-rTMS)是一種安全、無創(chuàng)、無痛的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在促進(jìn)卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)方面顯示出巨大潛力，可能通過抑制擴(kuò)散性去極化及逆轉(zhuǎn)血流動力學(xué)反應(yīng)發(fā)揮作用。動物實驗表明，缺血再灌注后早期實施LF-rTMS可減小梗死體積并改善運(yùn)動功能。其神經(jīng)保護(hù)作用可能與抑制興奮性毒性、抗凋亡、改善腦血流及增強(qiáng)神經(jīng)可塑性有關(guān)。LF-rTMS可能成為改善EVT術(shù)后神經(jīng)功能損傷的潛在輔助干預(yù)措施。然而，目前缺乏將LF-rTMS與EVT聯(lián)合應(yīng)用的臨床證據(jù)，亟需高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗驗證其在AIS早期治療中的有效性與安全性，為AIS急性期新的治療策略提供依據(jù)。二、研究方法1、研究設(shè)計本研究為一項針對接受EVT的AIS患者進(jìn)行LF-rTMS探索性研究的先導(dǎo)試驗；計劃納入60例AIS患者，按1:1比例隨機(jī)分配至LF-rTMS組或假刺激組；被試均為年齡18–80歲、在發(fā)病24小時內(nèi)就診的成人AIS患者（納入和排除標(biāo)準(zhǔn)見下圖）。
基線數(shù)據(jù)收集在隨機(jī)分組前，收集患者的人口學(xué)資料、既往病史及用藥史、心電圖結(jié)果及實驗室檢查結(jié)果、改良Rankin量表（mRS）評分、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，以及CT/MRI影像學(xué)資料等（如下圖所示）。
2、隨機(jī)化及盲法實施使用TMS設(shè)備（M-100 Ultimate，深圳英智）+偽刺激系統(tǒng)（深圳英智）實現(xiàn)雙盲設(shè)計。將60張IFM刺激卡按1:1比例隨機(jī)分為真刺激卡和假刺激卡，兩種卡的外觀無任何區(qū)別，由實驗設(shè)計者委托操作人員隨機(jī)分配刺激卡，被試及操作者對卡類別均不知情，以達(dá)到隨機(jī)分配的目的。偽刺激線圈可實現(xiàn)單面真/偽刺激智能切換，被試和操作者均對治療分配情況保持盲態(tài)。3、TMS干預(yù)措施在治療開始前，檢測患者的靜息運(yùn)動閾值（resting motor threshold，RMT）。刺激參數(shù)LF-rTMS組：以1Hz的頻率對患側(cè)半球的M1區(qū)進(jìn)行rTMS刺激，刺激強(qiáng)度為100%RMT，脈沖總數(shù)為1200，治療持續(xù)約24min。每天進(jìn)行兩次治療（共2400個脈沖），兩次治療間隔至少2小時。假刺激組：線圈產(chǎn)生與LF-rTMS組相同的刺激聲響，但不傳遞任何有效刺激，刺激參數(shù)與LF-rTMS組保持一致。每天進(jìn)行兩次治療（兩次治療間隔至少2小時），每次持續(xù)約24min。rTMS將在隨機(jī)分組當(dāng)天、再灌注治療后且發(fā)病24小時內(nèi)開始，連續(xù)治療3天，共6次治療。
4、研究結(jié)局（1）主要結(jié)局：早期神經(jīng)功能改善：指隨機(jī)分組后3±1天，患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分較基線改善≥4分或評分達(dá)到0–1分的比例。（2）次要結(jié)局：①半暗帶挽救比例：（基線CTP或PWI低灌注半暗帶體積－隨機(jī)分組后3±1天CT或DWI測得的梗死體積）÷基線半暗帶體積×100%。②梗死體積進(jìn)展評估：隨機(jī)分組后3±1天CT測得的梗死體積與基線梗死體積的差值。③最終梗死體積：隨機(jī)分組后第7天通過DWI測得的梗死體積。④90±7天改良Rankin量表（mRS）的有序分布。⑤90±7天mRS評分為0–1的患者比例。⑥90±7天mRS評分為0–2的患者比例。（3）安全性結(jié)局：①隨機(jī)分組后3±1天發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的患者比例。②隨機(jī)分組后3±1天出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化（NIHSS評分增加≥4分）的患者比例。③隨機(jī)分組后90±7天內(nèi)發(fā)生癥狀性卒中（缺血性卒中、腦內(nèi)出血）、全因死亡率及任何不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生比例。三、討論再灌注治療是AIS患者的首選療法，其中EVT較IVT表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床結(jié)局。然而，以往研究顯示，對于大血管閉塞的卒中患者，即使成功實現(xiàn)血管再通，只有20%–25%的患者能夠獲得良好的預(yù)后。值得注意的是，保留的缺血半暗帶每增加1%，3個月時獲得良好臨床結(jié)局的概率提升7.4%。缺血半暗帶的保護(hù)是神經(jīng)保護(hù)策略中的關(guān)鍵目標(biāo)。近期大量研究致力于開發(fā)新型輔助神經(jīng)保護(hù)療法（如陰極經(jīng)顱直流電刺激和高流量氧療），以改善EVT后AIS患者的治療效果。一些臨床研究未達(dá)預(yù)期，可能因神經(jīng)保護(hù)試驗多聚焦于卒中單一病理生理機(jī)制。卒中后的缺血級聯(lián)反應(yīng)復(fù)雜，單靶點神經(jīng)保護(hù)效果有限，強(qiáng)調(diào)了多靶點協(xié)同干預(yù)的必要性。因此，探索在實現(xiàn)血管再通的同時拯救缺血半暗帶的新策略，成為急需深入研究的重要領(lǐng)域。神經(jīng)調(diào)控作為再灌注治療后的有前景輔助策略，可改善功能預(yù)后。臨床和基礎(chǔ)研究表明，LF-rTMS安全耐受，無嚴(yán)重不良事件報告。已有文獻(xiàn)支持LF-rTMS應(yīng)用于急性及亞急性卒中患者，顯示其在促進(jìn)運(yùn)動功能恢復(fù)和改善臨床結(jié)局方面的療效。最新研究揭示，LF-rTMS的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制不僅與恢復(fù)雙側(cè)大腦半球興奮性平衡及神經(jīng)可塑性相關(guān)，還涉及多機(jī)制協(xié)同作用，包括增強(qiáng)腦灌注、抑制興奮性毒性、減輕氧化應(yīng)激、促進(jìn)神經(jīng)可塑性及抑制細(xì)胞凋亡等。這些路徑是缺血半暗帶保護(hù)的關(guān)鍵決定因素。指南推薦，對于亞急性及慢性卒中患者，LF-rTMS應(yīng)用于健側(cè)半球以抑制神經(jīng)元過度興奮，同時增強(qiáng)患側(cè)半球興奮性，能夠協(xié)同促進(jìn)功能恢復(fù)。然而，卒中超急性期，抑制患側(cè)神經(jīng)元興奮性可能更有益于改善預(yù)后。一項最新基礎(chǔ)研究表明，對大鼠缺血再灌注損傷同時施加患側(cè)和健側(cè)半球LF-rTMS，可實現(xiàn)半暗帶保護(hù)、減少梗死體積并促進(jìn)運(yùn)動功能恢復(fù)。其機(jī)制可能與凋亡相關(guān)因子（如B細(xì)胞淋巴瘤-2、半胱天冬酶3及基質(zhì)金屬蛋白酶-9）的表達(dá)有關(guān)，這些因子的降低有助于保護(hù)缺血半暗帶。在本研究中，我們將利用多模式CT灌注（CTP）或灌注加權(quán)成像（PWI）等影像技術(shù)評估LF-rTMS對半暗帶保護(hù)的影響。研究還發(fā)現(xiàn)，越早進(jìn)行LF-rTMS干預(yù)，梗死體積越小，運(yùn)動功能改善越顯著。既往研究表明，卒中發(fā)作后24小時內(nèi)，細(xì)胞凋亡和谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性是神經(jīng)損傷和修復(fù)的主要機(jī)制。鑒于LF-rTMS通過提高GABA能水平展現(xiàn)抗凋亡和抗興奮性毒性作用，我們選擇在癥狀出現(xiàn)24小時內(nèi)對患側(cè)半球啟動刺激。此外，還將采集血樣，量化與神經(jīng)修復(fù)和血管生成相關(guān)的生物標(biāo)志物，旨在闡明LF-rTMS的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。另一種非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)陰極經(jīng)顱直流電刺激(cathodal transcranial direct current stimulation, C-tDCS)在抑制神經(jīng)元過度興奮性方面與LF-rTMS機(jī)制類似。一項臨床研究顯示，對接受再灌注治療的重度或大血管閉塞卒中患者，在患側(cè)半球施加C-tDCS有降低梗死體積的趨勢，可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和抑制擴(kuò)散性去極化實現(xiàn)。研究人員證實，卒中后24小時內(nèi)在患側(cè)半球施加C-tDCS可改善局部血流，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，缺血半暗帶中位保護(hù)率達(dá)66%。類似地，近期研究發(fā)現(xiàn)，對接受再灌注治療的AIS患者施加脈沖電磁場可減少梗死體積，改善功能獨立性，且無不良事件報告。其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能涉及抑制神經(jīng)元過度興奮、減輕氧化應(yīng)激和興奮性毒性。綜上所述，鑒于缺血性卒中后的復(fù)雜病理生理級聯(lián)反應(yīng)，在卒中超急性期針對患側(cè)半球而非健側(cè)半球施加LF-rTMS，可能為AIS患者帶來更大治療獲益。本研究旨在評估LF-rTMS在接受EVT的AIS患者中的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)及安全性。我們假設(shè)，在超急性期對患側(cè)半球施加LF-rTMS可通過保護(hù)缺血半暗帶發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，進(jìn)而減少功能障礙。本研究將為LF-rTMS在AIS超急性期的應(yīng)用提供高質(zhì)量臨床證據(jù)，奠定未來臨床試驗的理論基礎(chǔ)。
