精神分裂癥是一種慢性且致殘性的疾病，其特征包括陽性癥狀、陰性癥狀和認知癥狀。對一線抗精神病藥物無反應仍然是管理精神分裂癥患者的一項主要挑戰。難治性精神分裂癥(treatment-resistant schizophrenia, TRS)病例與個人和社會層面的不良結局相關，強調了開發替代治療方法的必要性。深部經顱磁刺激(deep transcranial magnetic stimulation, dTMS)是一種可靶向前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)等深部腦區的新型技術，通過磁脈沖在目標腦區誘發神經元去極化，其電磁場的作用深度可根據所使用的特定 H 線圈類型，延伸至顱骨表面下約4厘米處，直接刺激更深層次和更大體積的腦區。上海市精神衛生中心劉登堂教授團隊開展了一項雙盲隨機對照試驗，探究了靶向 ACC 的低頻 dTMS在 TRS 患者中的有效性與安全性。研究成果于2025年10月發表于期刊《Psychiatry Research》。一、研究方法：1、研究設計：雙盲、隨機、假對照臨床試驗。2、納入被試：23名上海市精神衛生中心的TRS住院患者，按1:1 的比例隨機分配至真刺激組或假刺激組。3、dTMS刺激方案：使用經顱磁刺激設備（M-100Ultimate, 深圳英智）搭配8字型線圈(BY90A)，通過記錄右側拇短展肌的運動誘發電位(motor evoked potential, MEP)來評估靜息運動閾值(resting motor threshold, RMT)。其定義為在連續 10 次刺激中至少 5 次誘發峰-峰幅值超過 50 μV 的 MEP所需的最小刺激強度。真刺激組：使用深部經顱磁刺激設備（深圳英智）搭配H7線圈（Brainsway, Jerusalem, Israel），靶向ACC進行刺激，刺激頻率1Hz，刺激強度110%RMT，每次治療包括1200個脈沖，持續20分鐘。在連續4周內接受20次治療。
假刺激組：使用相同的H7線圈進行假刺激，刺激強度為10%RMT。這種方式可產生與真實刺激相似的聽覺與體感效應（如頭皮肌肉輕微收縮），但不會產生足夠的磁場強度穿透顱骨，因此對大腦皮層無實際刺激作用。
4、臨床評估：
在dTMS治療第0、10、20天使用評估量表評估精神癥狀；在治療前（第0天）和治療后（第20天）評估認知功能。5、評估量表：陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)、MATRICS共識認知成套測驗（MATRICS Consensus Cognitive Battery, MCCB）、基于任務的UCSD生活能力測驗( UCSD Perform ance-based Skills Assessment, UPSA)。二、研究結果：1、精神病性癥狀PANSS 總分隨時間顯著下降（F = 4.591，p = 0.018），提示dTMS干預可改善精神癥狀，且dTMS 的臨床獲益可能隨著持續治療而逐漸累積。進一步的癥狀分項分析表明，dTMS 干預主要改善了陽性癥狀（F = 3.738，p = 0.037），且在治療結束時與假刺激組相比差異具有統計學意義（差值 = -4.306，95%CI [-6.961, -1.650]；p = 0.002）。
2、認知功能評估MCCB 綜合得分（F = 6.310，p = 0.024）和神經認知綜合得分（F = 9.709，p = 0.007）均存在顯著的組和時間的交互作用。進一步對 MCCB 各認知領域分項得分進行了分析，在視覺學習和推理與問題解決兩個領域中均存在顯著的組和時間的交互效應。多重比較檢驗表明，真實刺激組在接受 4 周 dTMS 干預后，視覺學習及推理與問題解決能力顯著改善。然而，未觀察到顯著的組別主效應或時間主效應。3、安全性與耐受性dTMS治療總體耐受性良好，在整個治療過程中沒有觀察到嚴重的不良事件。三、討論：本研究首次探討了使用 H7 線圈進行低頻dTMS治療TRS的有效性與安全性。結果顯示，靶向ACC的低頻dTMS可能是一種安全、耐受性良好的TRS輔助治療手段。研究支持“對ACC的抑制性刺激可為TRS提供輔助療效”的假設。已有研究表明，TRS患者ACC的谷氨酸水平升高、GABA 水平下降，提示該區域存在病理性高活躍狀態，與皮層高興奮性相關。這可能解釋了傳統抗精神病藥物療效不足。由于ACC位于腦深部，傳統非侵入性刺激方法難以直接作用，而dTMS能有效刺激該區域及相關神經環路。先前研究發現，1Hz-dTMS可降低內側前額葉及背側 ACC 的興奮性，并調節前額葉-扣帶-紋狀體網絡，提示其可能通過恢復該環路功能實現治療作用。此外，dTMS的刺激范圍還包括背外側前額葉、下額回、眶額皮層及前輔助運動區，其調控的腦區與精神分裂癥的“三重網絡模型”（顯著性網絡、默認模式網絡、中央執行網絡）的關鍵樞紐高度重疊。精神分裂癥的核心特征之一是顯著性網絡激活過度、默認模式網絡去激活不足與中央執行網絡激活減弱。低頻dTMS可能通過調節前額葉-扣帶-紋狀體環路，重新平衡這三大網絡功能，從而改善癥狀。類似地，氯氮平也被證實能恢復ACC的腦血流激活，進一步支持這一作用機制。在癥狀維度上，本研究發現dTMS對陽性癥狀改善明顯，而陰性癥狀的變化趨勢可能受安慰劑效應消退和樣本量限制影響。與既往研究一致，低頻刺激多用于改善陽性癥狀，高頻刺激則更適用于陰性癥狀，但這種頻率劃分仍需謹慎對待。目前缺乏直接驗證dTMS神經調控效應的生理學證據，且刺激效果可能更多取決于靶區在功能網絡中的整合程度而非頻率參數。未來研究應從網絡調節視角出發，探索基于患者神經生物學與臨床特征的個體化刺激方案。本研究還觀察到真實刺激組在視覺學習和推理/問題解決方面較假刺激組有顯著改善，提示低頻dTMS可能具有一定認知促進作用，但需謹慎解讀。由于樣本量小且僅在基線和第 4 周進行評估，無法確定認知改善是原發性效果還是源于陽性癥狀減輕的間接效應?？傮w而言，本研究為靶向 ACC 的低頻 dTMS 在 TRS 中的應用提供了初步證據，證明其安全可行，并具有潛在療效。四、研究結論：這項研究提供了初步證據，表明靶向 ACC 的低頻 dTMS是一種安全、可耐受的干預手段，并可能對難治性精神分裂癥，尤其是陽性癥狀具有潛在療效。
