重度抑郁障礙（MDD）是全球致殘的主要原因，傳統(tǒng)的藥物和心理治療對部分患者效果有限。重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）雖已獲批用于MDD，但標準方案療程長、起效慢，有一定局限性。斯坦福神經(jīng)調(diào)節(jié)療法（SNT）等加速方案通過高劑量、密集刺激顯示出快速療效，但SNT往往依賴昂貴的神經(jīng)導航設備且脈沖總劑量巨大。為了優(yōu)化治療效率、降低成本并提高可及性，同濟大學附屬精神衛(wèi)生中心趙軼劼團隊和復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院Valerie Voon團隊聯(lián)合復旦大學附屬中山醫(yī)院心理醫(yī)學科，開發(fā)了一種新型的“序貫雙靶點加速rTMS方案”。該研究成果于2025年10月發(fā)表在醫(yī)學頂級期刊《Cell Reports Medicine》（中科院一區(qū)，IF=10.6）。一、研究方法1、研究設計本研究為一項單中心、雙盲、隨機、假對照臨床試驗（RCT），并在隨后進行了長達6個月的開放標簽隨訪。2、納入被試共納入52名符合DSM-5診斷標準的MDD門診患者（年齡18-55歲，MADRS評分≥20），按1:1比例隨機分配至真刺激組或假刺激組。所有參與者均為rTMS初治患者，且在入組前至少4周及研究期間保持藥物治療方案穩(wěn)定。3、刺激方案采用經(jīng)顱磁刺激設備（M-100 Ultimate, 深圳英智）搭配液冷8字型線圈（BY90A，直徑77mm）。左側(cè)背外側(cè)前額葉（dlPFC）的定位采用“5厘米規(guī)則”（即運動皮層前5厘米），背內(nèi)側(cè)前額葉（dmPFC）定位在鼻根至枕骨粗隆距離的25%處。本研究采用無需神經(jīng)導航的頭皮測量定位法，以提高臨床可推廣性。?真刺激組：采用20Hz高頻刺激序列。首先刺激左側(cè)dlPFC（3分鐘，1200脈沖），休息5分鐘后，序貫刺激dmPFC（3分鐘，1200脈沖）。單個刺激序列包括2秒刺激和4秒間歇，重復30次。每天進行4次治療，每次治療間隔至少50分鐘。連續(xù)治療4天，共16次治療。每位患者在每個靶點接受的總脈沖數(shù)為19,200個（總計38,400脈沖）。? 假刺激組： 使用相同的線圈，但線圈與頭皮呈90度垂直放置。刺激參數(shù)、時間和頻率與真刺激組完全一致。4、臨床與影像評估主要結(jié)局指標為蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁評定量表（MADRS）評分，評估時間點包括基線、治療結(jié)束當天（第4天）、第2周和第4周。次要結(jié)局包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD-6）、臨床總體印象量表（CGI）、疲勞嚴重程度量表（FSS）等。此外，在第4周后對無反應的假刺激組患者提供真刺激治療，并對所有應答者進行了長達6個月的開放標簽隨訪。影像學方面，在基線和治療結(jié)束2天后采集靜息態(tài)功能磁共振（rsfMRI）數(shù)據(jù)。二、研究結(jié)果1、臨床療效MADRS評分顯示出顯著的時間主效應（p = 0.022）以及組別與時間的交互作用（F(1,49) = 13.197, p = 0.001）。在治療結(jié)束的第4天，真刺激組的MADRS評分即顯著低于假刺激組（平均差=4.704, p=0.016），且這種優(yōu)勢在第2周（p=0.014）和第4周（p=0.005）持續(xù)存在。治療結(jié)束第4周，真刺激組的平均MADRS評分減少50.98%，顯著優(yōu)于假刺激組；治療組的有效率為 57.69%，緩解率為 38.46%；假刺激組的有效率為 23.08%，緩解率為 15.38%。
每日評分的HAMD-6顯示，真刺激組在第3天即表現(xiàn)出顯著的癥狀改善。此外，疲勞嚴重程度量表（FSS）和冷漠評估量表（AES-C）評分在真刺激組中也顯示出顯著改善。在為期6個月的開放標簽隨訪中，對于第4周達到治療反應的患者，其療效表現(xiàn)出極佳的穩(wěn)定性。隨訪結(jié)果顯示，超過85%的應答者在治療后6個月內(nèi)仍保持臨床緩解狀態(tài)（MADRS評分≤10分），未出現(xiàn)明顯的復發(fā)趨勢。
2、神經(jīng)機制靜息態(tài)fMRI分析揭示了該方案特定的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制。與假刺激組相比，真刺激組顯示出可分離的腦網(wǎng)絡改變：治療顯著增強了左側(cè)dlPFC與額頂葉網(wǎng)絡的功能連接（FC），這一連接的增強與認知控制功能的改善相關。治療顯著降低了dmPFC與邊緣系統(tǒng)（包括杏仁核、海馬、扣帶回膝下部sgACC）的功能連接，這種連接的下調(diào)與情緒調(diào)節(jié)及抑郁癥狀的減輕密切相關。3、安全性治療總體耐受性良好，所有不適均為一過性且自行緩解。研究期間未發(fā)生癲癇或其他嚴重不良事件。三、結(jié)論本研究提出并驗證了一種創(chuàng)新的雙靶點加速rTMS方案。研究通過fMRI明確了癥狀改善的神經(jīng)生物學基礎。這種加速雙靶點rTMS方案在治療重度抑郁障礙中顯示出快速且顯著的療效，可能歸因于以下幾個因素：
雙靶點協(xié)同與“啟動效應”：研究采用了序貫刺激策略，即先刺激dlPFC，再刺激dmPFC。可能促進了這種rTMS治療的有效性。dlPFC的先行刺激可能產(chǎn)生了一種“預處理”或“啟動效應”，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡狀態(tài)，增強了隨后dmPFC刺激的效能。神經(jīng)影像學研究表明，dlPFC處的rTMS可以影響dmPFC的活動。作者的分析也揭示了dlPFC和dmPFC之間的高度網(wǎng)絡重疊，提供了啟動相互作用的神經(jīng)基礎。
治療間歇設置：之前的研究表明，神經(jīng)可塑性的累積效應在50到90分鐘之間持續(xù)存在。作者強調(diào)在雙靶點加速rTMS方案背景下，將治療間歇期設置為50分鐘的重要性。
高效的20Hz刺激模式：本研究使用了3分鐘20Hz的刺激序列，能在極短時間內(nèi)輸送大量脈沖，不僅可能增強有效性，還可能加快抗抑郁效果的起效。
值得注意的是，該方案的總脈沖數(shù)（38,400）遠低于SNT方案（90,000）或FDA批準的標準方案（60,000），卻仍能達到較高的臨床緩解率（53.85%，采用匯總分析），顯示出極高的“脈沖效率”。研究中使用的dlPFC 5厘米規(guī)則靶點是FDA批準的標準臨床定位。作者指出，雖然神經(jīng)導航可能增強精準度，但對面臨預算限制的患者和醫(yī)院來說該方案是更具性價比的。且僅需4個半天的治療時間，顯示了其在臨床應用中的潛在實用性和可推廣性。四、結(jié)論這項隨機對照臨床試驗表明，序貫靶向左側(cè)dlPFC和dmPFC的雙靶點加速rTMS方案是一種安全、耐受性好且高效的MDD治療手段。它能以較低的脈沖劑量和較少的時間投入，實現(xiàn)快速且持久的抗抑郁效果，為重度抑郁障礙患者提供了一種高性價比的快速治療新選擇。
